Karena ulah keji salah satu leluhur di masa lampau, seluruh anak keturunan Baskerville dihantui oleh kutukan maut sesosok anjing iblis. Sir Charles Baskerville ditemukan telah tewas di dekat gerbang menuju padang. Tidak ditemukan tanda-tanda telah terjadinya tindak pembunuhan selain sebuah tapak kaki anjing pemburu berukuran raksasa.

Sekali lagi, Sherlock Holmes ditantang untuk memecahkan misteri pembunuhan yang berbau supranatural. Berpindah dari padatnya kota London ke padang Dartmoor yang terpencil, sebuah misteri gelap menunggu untuk dipecahkan.

Selain harus memecahkan misteri, Holmes dan Dr. Watson harus bergerak cepat untuk melindungi satu-satunya ahli waris yang masih tersisa, sebelum kutukan anjing iblis itu menimpanya.