Sebuah pesawat Boeing 777 tiba di JFK dan sedang meluncur di tarmac ketika tiba-tiba mati total. Semua penutup jendela terpasang. Semua lampu padam. Semua jalur komunikasi terhenti. Para petugas bandara hilang akal, CDC pun dipanggil. Dr. Ephraim "Eph" Goodweather, kepala tim Canary, memenuhi panggilan dan menaiki pesawat misterius itu. Sesuatu yang dia temukan membuat darahnya membeku ngeri.

Di sebuah toko gadai di Spanish Harlem, seorang mantan profesor and korban selamat Holocaust bernama Abraham Setrakian tahu apa yang terjadi. Dia tahu saatnya sudah tiba. Genderang perang sudah dibunyikan. Dimulailah pertarungan besar ketika virus vampir yang menjangkiti kota New York mulai menyebar luas. Eph, bersama Setrakian dan beberapa penyelamat lainnya, sekarang harus menemukan cara untuk menghentikan penularan dan menyelamatkan kotanya "kota tempat tinggal istri dan anaknya" sebelum semuanya terlambat.